提升设备是怎样发展至今的？（能量设备的演进Ⅴ）
以下为我刊登于《D&PS》2024年10月号的专栏全文。
美国美容整形外科学会（American Society for Aesthetic Plastic Surgery）2011年的调查显示，希望接受医美治疗的患者，会根据以下标准选择治疗。
- 操作者的熟练程度
- 效果能够维持多久
- 治疗费用
- 无创程度（越无创，越受青睐）
- 医生对治疗的说明与建议
如今，无创程度已成为患者选择治疗的标准之一，可见无创治疗在美容医学中已十分普遍。
超声刀、SHURINK等提升设备，为什么首先在韩国流行？
进入2010年代，以Merz的ULTHERA和CLASSYS的SHURINK为代表的HIFU，在韩国迅速流行。此后，美容医学领域逐渐形成了韩国热门项目引领全球潮流的趋势。早在ULTHERA之前，无需手术即可治疗瘢痕的点阵光热作用（fractional photothermolysis）技术，以及基于该技术的FRAXEL，就已在韩国掀起热潮。主打非手术面部提升的单极射频设备（monopolar radiofrequency device，如THERMAGE、OLIGIO等）也备受欢迎。甚至有传闻称，一位美国激光制造商的负责人曾把首尔的一个区域“江南”误以为是一个国家。这也说明，首尔尤其是江南，是全球美容医疗机构最为密集的地区之一。
作为较晚进入激光行业的企业，Reliant（现为Solta Medical）凭借FRAXEL系列，于2007～2008年在韩国取得成功，并以此为基础，在全球美容医疗设备市场获得亮眼成绩。此后，以FRAXEL为代表、用于痤疮瘢痕等瘢痕的非剥脱激光治疗，逐渐成为新的趋势。ULTHERA同样以韩国市场的成功为起点，在美国和中国迅速走红，随后被Merz收购。
图1. CLASSYS通过在多国举办研讨会、参加学术会议，扩大韩国美容医学的影响力。
图2. WONTECH陆续推出OLIGIO后续机型，致力于提高其在6.78MHz单极射频市场的份额。
HIFU在韩国广泛流行的同时，韩国又成为可吸收PDO埋线提升潮流的发源地。随着时间推移，这一趋势也推动了使用PDLLA、PLLA、CaHA等材料进行面部提升的治疗，在全球掀起热潮。
当下的韩国医美热潮再次席卷全球，甚至让人联想到元朝都城曾流行的“高丽风”（元朝是第一个将欧亚大陆连为一体的帝国）。近期，曾与Solta Medical争夺美国激光企业前两名的Cynosure被韩国Lutronic收购，以Cynosure Lutronic的名义重新出发，韩国激光企业的地位也由此显著提升。
韩国为什么会出现提升治疗热潮？
2010年代究竟发生了什么变化？首先绕不开的是韩流。随着韩剧、综艺和K-pop走向全球，人们似乎逐渐形成了一种印象：韩国人比西方人显年轻，外貌也比东南亚人和中国人更精致时尚。人们对韩国人外貌的关注自然随之增加。韩国人乐于接受新潮流，高速有线和无线通信网络就是这样迅速普及的。美容医学也是如此，从面部整形等手术，到大量使用医疗设备的各类治疗，都发展迅速，达到了世界级水平。韩国曾是最新IT产品的试验场，被称为“数字小白鼠”，这一特点似乎也同样体现在美容医学领域。
韩国因近代化起步较晚，经历了百余年的艰难时期，却从世界最贫困的国家之一，发展成向全球十大经济强国迈进的国家。专家认为，勤勉和精巧的手艺等是其中的原因。人们常说，韩国人从小就能用筷子夹起细小的豆子，运用自如。即使与同属筷子文化圈的日本、中国相比，这种手上功夫也相当精细。
2016年，庆州东宫与月池出土了一件揉皱后裹在泥里的金箔文物，发现时只有红豆大小。金箔表面密密地刻满了花鸟纹样，即所谓《花鸟图》。其图案为8世纪统一新罗时期流行的“团花双鸟纹”，年代也与东宫和月池建筑的使用时期吻合。这张刻有花鸟图的金箔仅重约0.3g。工匠以高超的精炼技术，将纯度99.99%的纯金锤成0.04mm厚的薄片，再用不足0.05mm、比头发还细的线条刻出花鸟。线与线的间距甚至不到0.1mm，两只不足1cm的山斑鸠精细到能够分辨雌雄。统一新罗工匠在仅约3cm的金箔上展现了如此出色的细工技艺，堪称当时金属工艺的精华。据说，这项1,300年前的技艺，今天的工匠仍难以复现。或许正是得益于这样灵巧的双手，在1%的细微差异就可能左右结果的医美领域，韩国医生享有相当高的声誉。
图3. 展现1,300年前统一新罗卓越工艺的文物。在没有显微镜的年代，工匠以如今仍难以复现的技术，刻出了比头发还细、粗细不足0.5mm的线条。
但韩国美容医学兴起的最大原因，仍是人们对外貌的高度关注。例如，韩国人口仅约5,000万，男性化妆品销量却位居全球首位，可见男性同样十分在意皮肤。就化妆方式而言，与日本、中国不同，韩国长期强调看似未施粉黛的妆容。也就是说，韩国一直格外重视皮肤本身的状态。
皮肤为什么失去弹性？胶原起什么作用？
如果用一种物质来定义皮肤，那就是胶原。胶原是一种由氢键维持三股螺旋（triple helix）结构的聚合物。在动物组织中，胶原构成细胞外基质（Extracellular Matrix，ECM）的支架；植物组织中对应的结构物质则是纤维素。胶原以甘氨酸（glycine）、脯氨酸（proline）、羟脯氨酸（hydroxyproline）反复排列的简单结构形成三股螺旋，再逐级组装成胶原原纤维（collagen fibril）和胶原纤维（collagen fiber），构成皮肤的基本结构。胶原分子的G-X-Y重复序列在细胞内的内质网（Endoplasmic Reticulum，ER）中发生三聚化（trimerization）。三股螺旋离开内质网后，酶会启动前胶原加工（procollagen processing），随着这一过程推进，形成胶原交联（collagen cross-linking）。
图4. 胶原纤维、胶原原纤维与胶原分子（Collagen fibers, collagen fibrils, collagen molecules）。
图5. 胶原分子结构（Collagen molecular structure）。来源： https://scienceon.kisti.re.kr/commons/util/originalView.do?cn=TRKO202000002637&dbt=TRKO&rn=&page=3&keyword=undefined.
皮肤中生成胶原的细胞是成纤维细胞。研究相关蛋白质后发现，热休克蛋白（Heat Shock Protein，HSP）参与其中。因此，评估单极射频等促进胶原合成的治疗是否有效时，HSP的表达量是一个重要指标。不过，皮肤胶原量不仅取决于生成量，也在很大程度上受胶原降解酶，即基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinase，MMP）的影响。皮肤胶原总量，等于成纤维细胞生成的量减去MMP分解的量。皮肤受到紫外线照射后，编码MMP-1、MMP-3、MMP-9、MMP-12等胶原降解酶的基因会被激活。这些基因的表达受AP-1（Activator Protein-1）转录因子调控，该过程会加速胶原降解，促使皮肤老化。
图6. 胶原结构及细胞内合成途径。角质层胶原生物合成模型。来源：WormBook: The Online Review of C. elegans Biology。
紫外线会激活MAP（Mitogen-Activated Protein）激酶通路，其中包括ERK（Extracellular Signal-Regulated Kinase）、JNK（c-Jun N-terminal Kinase）和p38激酶。增多的MAP激酶使c-Jun蛋白发生磷酸化，磷酸化后的c-Jun再与c-Fos蛋白结合，形成AP-1转录因子。这一分子过程不仅参与光老化，也在自然衰老中发挥重要作用。衰老皮肤中的c-Jun蛋白表达增加，AP-1转录因子的活性也相应提高。绿茶多酚等抗氧化物质，以及维生素C、E，能够清除活性氧并抑制MMP酶，因此可能成为消除皮肤老化诱因的方法。
射频提升产生的热量，如何增加胶原？
皮肤约占体重的15%，其胶原主要为Ⅰ型和Ⅲ型。Ⅰ型胶原占真皮胶原的80%～85%；Ⅲ型胶原主要位于真皮乳头层，占10%～15%。随着年龄增长，可溶性胶原（soluble collagen）减少，不溶性胶原（insoluble collagen）增加。这与稳定的多链交联（stable multichain cross-linking）增多有关，结果是皮肤弹性下降。
新胶原生成减少，与成纤维细胞功能下降有关；胶原降解酶增加，也促使真皮胶原减少。随着这些变化，胶原更新（turnover）减慢，胶原纤维增粗、纤维束排列紊乱，真皮变薄。表皮也会变薄，表皮嵴（rete ridge）逐渐消失。Ⅰ型与Ⅲ型胶原的比值也会下降，其中Ⅰ型胶原减少尤其明显。因此，皮肤衰老最早出现的变化包括弹性下降、厚度减少、皱纹增加和缺水等。与此同时，皮肤内黑素细胞的活性反而升高。
对皮肤弹性至关重要的胶原，从二十多岁后期开始减少，到三十多岁后期和四十多岁时，下降速度进一步加快。胶原是分子量较大的蛋白质，单靠口服或外涂，无法直接通过消化道或皮肤屏障。归根结底，皮肤内的胶原量，取决于胶原生成细胞的活性，以及胶原降解酶增加的程度。各类抗皱功能性化妆品常提到的视黄醇，正是通过抑制MMP、减少胶原降解来预防皱纹的成分。但浓度较高时刺激性明显，因此化妆品中无法加入足以发挥效果的浓度。直接生成胶原的皮肤细胞，其活性与HSP相关。未经任何处理的皮肤中，自发产生的HSP在二十多岁达到高峰后逐渐减少，胶原量也随之下降。随着年龄增长，可溶性胶原减少、不溶性胶原增加，因此，要改善衰老带来的皮肤松弛（laxity），首先需要促使胶原收缩。
最小的胶原分子由三条多肽链（polypeptide chain）相互缠绕成螺旋。这些螺旋束组装为直径50～300nm的胶原原纤维，再聚集成直径2～8μm的胶原纤维。其间，多肽链之间形成共价交联（covalent cross-link）。这些交联提供抵抗牵拉的抗张强度，使胶原具有较高的强度与硬度。胶原受到一定程度的加热后，螺旋状的胶原多肽链仍保留，但共价交联会断裂。分子结构因此获得活动空间，发生热诱导收缩（heat induced shrinkage）。这种收缩可使胶原缩至原尺寸的三分之一，而且在组织仍可存活的温度下也能发生。它随温度升高立即出现，因此激光治疗中可以观察到即时反应。
关于胶原开始收缩的确切温度，目前尚无准确数据，但最大收缩大致发生在65～75℃。这种热诱导的即时胶原收缩，需要相对较高的温度。相比之下，胶原被破坏后重新生成前胶原等物质、再形成胶原的重塑过程（collagen remodeling），在较低温度下也能发生。皮肤紧致（skin tightening）发生的温度很低，以真皮深层计约为48～50℃。因此，胶原收缩与重塑所需的确切温度，仍有待进一步研究。胶原重塑主要集中在伤口愈合的最初3个月，但治疗1年后仍会在一定程度上持续，也有研究报告称，10年后重塑仍在继续。
胶原减少是皮肤衰老最典型的表现。要逆转这一变化，单极射频、近红外线和HIFU分别如何发挥作用？无论哪种技术，目标都是通过促进新胶原生成（neocollagenesis），让皮肤紧实（firm）、紧致（tighten）、改善张力（tone）并提升（lift）。单极射频可将真皮温度提高至约55℃。射频电流流经生物组织时，细胞内的离子会在正负极之间来回运动，以1MHz射频设备为例，每秒约100万次，从而产生热量，可理解为一种摩擦热。这类治疗正是利用热量改变组织状态。
胶原受热变性时，分子间的氢键断裂，三股螺旋转变为无规则卷曲（random coil）结构。此时，耐热交联（heat-stable cross-link）仍然保留，使胶原聚合物的橡胶样弹性增强。这种分子结构变化会诱导新的胶原生成。无论单极射频还是其他射频设备，胶原受热后，分子间不耐热的键（heat-labile bond）会断裂，而耐热的键（heat-stable bond）保留，三股螺旋随之解开、分子缩短。电子显微镜下可见胶原原纤维增粗，原纤维间原本清晰的界限消失，部分原纤维相互融合。射频设备的目的，正是通过热刺激，增加随年龄增长而减少的真皮胶原。
（下期继续）
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